当HYDRA的秘密不再是秘密之后，该剧便可以全力在这方面展开剧情了。在第二季中，新任神盾局局长Coulson和他的团队成了「通缉犯」，HYDRA组织仍在追杀他们，而且能够调动的资源已经非常有限，但那不会阻止他们继续「为世界的和平与安全而…

复仇者联盟以及随后影响深远的纽约之战，让外星人和超能力者不再是坊间传说的秘密。纽约之战过后，世界格局即将重新洗牌，野心家们则蠢蠢欲动，神盾局面临前所未有的挑战。

特工菲尔·科尔森从夏季档票房大片《复仇者联盟》归来，回到执法机构神盾局。他组织了一支精锐、训练有素的特工小组，处理那些还未被指定为机密的案件：那些新的、陌生的、未知的东西。这个小组包括：作战和间谍活动的专家Grant Ward…

神盾局在经历了与异人族之间的战争之后，激发异人的元素不慎扩散到了全世界，而如今获得异能控制能力的黛西／丝凯开始积极找寻世界各地进化成异人的人类，并设法协助他们学会控制能力并保护他们。但全世界自从经历了多个外星灾难之后开始…

以一位双面特工的视角，带观众深入了解《神盾局特工》的片场、后台、演员训练等情况，观众可以通过本剧中的线索对接下来的剧情进行推测。